模式动物产业崛起

　　模式动物是现代生命科学研究发展的重要工具，被称为“活试剂”。随着创新药研发投入的持续高企，我国模式动物产业近年来快速崛起，各细分赛道龙头逐渐脱颖而出。 光大证券预计，在下游需求的推动下，2023年中国模式动物市场规模将达到15亿美元，其中基因修饰模式动物市场有望达到10亿美元；东海基金预计，啮齿类作为模式动物最重要的一类，预计到2024年市场规模将增长至98亿元，2019~2024年CAGR约为24.2%。 据悉，基因修饰小鼠模型是目前应用最为广泛的模式动物之一。在基因技术的加持下，国内基因修饰小鼠模型在商业化应用上已走在了全球前列。领先模式动物创新企业百奥赛图（董事长沈月雷对第一财经表示，定制化的模式小鼠是人力密集型产业，外资企业在运营成本和反应速度上，都无法和国内企业竞争。 基因修饰动物模型快速兴起 在科学研究及药物研发过程中，为了保证相关实验的科学性、精准性以及较高的可重复性，需要将所研究的一些生理或病理活动相对稳定地体显现在标准化的实验动物身上，这类标准化的实验动物即是所谓的模式动物。作为现代生命科学研究发展的重要工具，模式动物被称为“活试剂”。 模式动物的下游应用主要可分为生命科学研究和工业生产两类，其中院校、医院等科研单位将模式动物用于生命科学基础研究及临床转化；医药公司、CRO公司等工业用户则更多将模式动物应用于新药靶点的发现、致病机理、药理药效研究、药代动力学研究以及安全性评价研究等创新药临床前阶段的研究。 基因修饰动物模型是近年来快速兴起的模式动物类型，主要通过基因技术增加或敲除特定DNA片段，用于满足科学研究或药物研发需求。全球创新药研发力度持续加大，尤其是抗体药物、细胞治疗等靶向药物快速崛起，药物开发在靶点化、精细化方面的需求增强，基因修饰模式动物可以精准满足上述研发需求，逐渐成为主流产品，沈月雷表示，目前业内所提及模式动物，主要指的就是基因修饰动物模型。 据GMI数据，全球基因修饰动物模型市场规模从2015年的70亿美元上升至2021年的121亿美元，其间年均复合增速（CAGR）9.55%，在整体模式动物市场占比从65%提升到68%。 小鼠模型商业化优势突出 非人灵长类模式动物近年来由于价格剧烈波动而广为人知，但事实上，在基因修饰动物模型领域，小鼠模型的应用最为广泛。根据GMI在相关报告中预计，2023年，全球小鼠模式动物市场将达到107亿美元，占模式动物市场比重超过50%。 据悉，小鼠是继人类之后第二种完成全基因组测序的哺乳动物，其基因组与人类高度同源，生理生化及生长发育的调控机理和人类基本一致，能够模拟各种人体中的生理活动。因此小鼠几乎可以被用于所有生命科学基础研究和大多数新药开发领域。 科学研究使用的小鼠模型多为近交系品种，遗传背景明确且单一，理论上拥有完全一致的DNA序列，同一近交系小鼠试验所获得的结果可以被不断重复，这使得小鼠在药物研发过程中具有其他物种不可比拟的优势。 此外，极强的繁殖能力和极短的世代周期也使得小鼠作为模式动物可以在较短时间内满足科研及创新药领域不断出现的新的研发需求，并且种群繁育和保持的要求大大降低，很难出现类似于实验猴由于供应链安全导致的一系列问题。 沈月雷对第一财经表示，基因修饰小鼠在药效评估、安全性评估方面都发挥着重要的作用。虽然小鼠的基因背景和生活环境更为纯净，与现实中的人类生活有较大差距，药效评估结果与最终的人类临床试验相比仍会有出入，但从商业化的角度综合考量，基因修饰小鼠模型仍是临床前药效评价的最优试验对象。 百奥赛图预计，全球小鼠模型市场2020年至2025年CAGR可达9.2%，并在2025年至2030年以7.0%的复合增长率进一步扩容，到2030年，全球小鼠模型市场有望达到178亿美元。 国内企业高端赛道反超海外龙头 模式动物应用于科研实验最早始于二十世纪初的欧美国家，截至目前，欧美仍是模式动物服务的主要市场，北美、欧洲等发达地区合计占全球市场份额的76%，并且形成了以CharlesRiver、Envigo、Taconic、JacksonLaboratory等为龙头的行业格局，其中，CharlesRiver2021年销售收入达6.9亿美元。 国内对于模式动物的应用起步较晚，近年来随着科研及新药研发投入持续增长，模式动物的市场不断增长。东海基金研发策略部医药研究员王靖予对第一财经表示，啮齿类作为模式动物最重要的一类，其国内产品和相关服务市场规模呈高速增长态势，从2015年的10亿元人民币增长至2019年的33亿元人民币，复合年增长率34.7%。随着生命科学研究和新药开发的蓬勃发展，预计到2024年将增长至98亿元人民币，复合年增长率约为24.2%。 在下游需求的推动下，2000年以后，百奥赛图、药康生物（688046.SH）、南模生物（688265.SH）等一批国内模式动物企业陆续诞生，经过近20年来的高速发展，这些企业在生产研发布局、模型数据储备等方面均已形成了较大优势。以药康生物为例，截至2022年，公司拥有小鼠品系近21000种，包括斑点鼠、免疫缺陷小鼠、人源化小鼠等，已经是全球最大的小鼠模型资源中心。 从市场构成来看，国内小鼠相关的模式动物服务市场主要分为成品小鼠销售、小鼠模型定制化服务、模型繁育服务以及功能药效服务等。目前外资企业仅在成品小鼠销售领域依旧占据优势，2019年，CharlesRiver中国子公司维通利华占到国内成品小鼠市场份额的13.7%， 在相对高端的定制化模式小鼠领域，国内企业后来居上，百奥赛图、药康生物、南模生物等几家国内龙头市场份额居前，利润率也高于外资龙头；在功能药效服务领域，百奥赛图更是以38.6%的份额居国内首位。 王靖予表示，模式动物产业存在明显的服务半径问题，同时售后对于模式动物企业也很重要，很多时候要频繁跟客户沟通了解需求，才能对市场进行开拓。相较于海外的企业，本地模式动物企业在服务方面有明显的优势。 沈月雷介绍，CharlesRiver是全球模式动物领域的龙头，但并不从事基因修饰模式小鼠的研发，拥有的模式小鼠种类并不丰富，更多是普通小鼠或标准化的实验小鼠为主；另一家行业龙头JacksonLaboratory虽然收集了较为丰富的模式小鼠资源，但却并不拥有相关专利，因此其产品更多用于科研机构的生命科学研究，商业化的应用较少。相比之下，在基因技术的加持下，国内基因修饰小鼠模型近年来发展迅速，在商业化应用上已走在了全球前列。 据悉，用于抗体基因研究的小鼠模型需要对上百万个碱基对进行剪辑，制备周期相对较长，一般需要一年半，再加上半年左右的种群繁殖和扩增周期，基因小鼠的生产周期一般在2-3年左右。 “通常情况下，我们都会根据创新药物的研发趋势，预测一些潜在的热门靶点，提前制备相应的基因小鼠模型，并通过备胎冷冻等技术保存，一旦需求出现，则可以更快的速度满足市场需求。”沈月雷表示，“像定制人源化模式小鼠这种高度人力密集型产业，外资企业在运营成本和反应速度上，都无法和国内企业竞争。” 本土企业发展路径各异 百奥赛图作为国内模式动物头部公司之一，高效的基因是公司的核心技术所在。与常规的基因技术使用质粒一次少于30000个碱基的基因片段相比，公司自主开发的SUPCE技术可实现百万碱基规模的染色体，并且具有较高的稳定性和可重复性。 凭借在基因技术方面的核心优势，该公司逐渐形成了丰富的全人源单克隆抗体库及多特异性抗体库，并积极推进新药自主开发与合作开发，目前已先后与多家MNC及Biotech公司签署了合作协议。根据该公司披露的信息，目前已至少有四款在研抗体药物进入临床实验阶段，其中靶向CD40的YH003项目已进入临床二期。 药康生物是国内模式动物领域又一大龙头，基于模式动物创制策略和基因修饰技术，为客户提供拥有自主知识 据了解，由于该公司商品化小鼠销售业务投入主要集中在前期研发创制阶段，所研发品系通过活体保种或冷冻遗传物质等形势保存，繁殖成本较低。2020年至2022年，药康生物销售毛利率水平分别为72%、74%、71%，远高于同行业其他企业。 药康生物同时还在积极推进“斑点鼠计划”、“药筛鼠计划”、“无菌鼠及悉生鼠计划”、“野化鼠计划”等多个研发项目。其中，斑点鼠计划旨在获得小鼠全部蛋白编码基因的基因敲除模型资源库，实现小鼠敲除模型的商品化销售。截至2022年12月31日，公司“斑点鼠计划”已完成品系超过20000个，其中2022年新增1700个，现有品系涵盖肿瘤、代谢、免疫、发育、DNA及蛋白修饰等多个研究方向的基因。