专访曙方医药董事长严知愚

　　罕见病新药研发企业曙方医药联合创始人、董事长兼首席执行官严知愚在接受

　　而在罕见病领域，“预期差”造成的影响尤为突出。与研发出一款常见药物不同，罕见病药物的生产成本和研发成本很高，但总体市场规模相对偏小。这也造成罕见病药物市场出现“科研有价值、患者有需要”，但投资者却“看得并不清楚”的情况。

　　此外，近年来由国家医保谈判、集采所塑造的药物定价体系也放大了这一“预期差”。以往预估可能会在国内市场创造巨大收益的新药在获批上市后，投资人却并未看到令其满意的商业回报。在严知愚看来，重要的是要和资本市场做好沟通，帮助投资人重塑对罕见病新药的预期及认知体系。

　　曙方医药董事长严知愚

　　重构对罕见病新药的估值体系

　　NBD：2022年国家医保药品目录调整，对罕见病用药开通单独申报渠道，支持其优先进入医保药品目录。截至目前，已有45种罕见病用药被纳入国家医保药品目录，覆盖26种罕见病。您认为目前医保体系对于罕见病药物的引入、研发等起到了什么样的作用？

　　严知愚：在罕见病领域，医保是一个绕不开的话题。因为罕见病药物的引入和研发，从本质上来说都属于商业行为，都要以明确的经济效益为目的，而最终决定经济效益的就是这款药物能够治疗多少病人。

　　过往，罕见病药物价格高昂，患者消费不起，通过谈判进入医保后，可以实现“以价换量”，在更大范围内救治罕见病患者，对药企而言也可以在整体盈利水平基本持平的情况下激发创新动力。

　　此外，需要指出的是，对于支撑罕见病药物产业发展的政策体系而言，医保是不可或缺的部分，但不是唯一的部分。从药物引入和研发的角度看，药品的注册法规、市场准入、罕见病筛查诊疗水平等因素也会在很大程度上影响罕见病药物的开发、引进等工作。

　　NBD：对于医保在罕见病领域还有哪些期盼或是改进的建议？

　　严知愚：我们确实能够看到国家医保正以更大的力度向罕见病领域倾斜，包括开通单独申报渠道等。现实问题是，医保也要充分考虑我国目前整体的支付和疾病负担能力。

　　因此，首先我建议医保未来也能够通过一定的方式来支持一些基础研究，包括对疾病负担、发病情况的基础研究。这些研究最终的成果，都能够更好地帮助医保来判断要如何分配财政资源、能够解决哪些类型的疾病、满足哪些人群的治疗需求……这些都需要基础数据的支持。

　　其次，2022年国家医保药品目录调整对罕见病用药开通单独申报渠道，医保在内部衡量评估的过程中，一些常见病的药物经济学模型已经构建完善，但应用在罕见病药物上，这些模型是否需要进行改良仍值得商榷，毕竟你不能用同一个标准来衡量这两类社会负担完全不同的药物。

　　最后，医保作为一个重要的支付手段，其方法学是否也能有创新的空间？特别是在一些重大疾病领域或是技术相对前沿的高价药上，我们是否也能探索与疗效密切挂钩的创新支付机制？我是希望医保朝这个方向去努力或者是有一些发展的。

　　NBD：在医保降价层面，据统计，2018年以来已通过谈判新增19种罕见病用药进入医保药品目录，平均降价52.6%。一个典型案例是“诺西那生钠注射液”从70万降到3万，很多人认为这是医保作用的体现，大大提高了患者可及性；但也有业内人士指出，这样的降价幅度会打击企业研发的积极性。对此，您怎么看？

　　严知愚：这确实是一个我们经常碰到的问题。从总体上来讲，我觉得医保对于降低病人医疗负担有很大的作用，这毋庸置疑。

　　但我认为这其中有一个没有必要去参考的数据，就是所谓的“平均降价幅度”。正因为它是“平均降价幅度”，是计算了很多不同品种降价以后得出的平均值，但这一指标却忽略了各个产品的成本构成是不一样的，所以它们进行价格调整的动因和空间事实上也存在区别。我们如果最终以这个结果来进行参考，貌似得到了一个瞩目的降价幅度，比如以诺西那生钠为代表的高值进口产品，实际上它最初的定价也是参考了欧美市场的价格体系以及罕见病相关的一些政策背景，伴随着超高利润的同时，这些药物可能也承担了很多高额的早期原研成本，因此是完全没必要在降价幅度上进行“攀比”的。

　　但话说回来，这样的降价幅度会不会对企业的研发积极性造成影响？我觉得还是回到刚才那个问题，每一个产品其成本结构都是不一样的，所以不能泛泛而谈。的确有部分产品可能出于一些原因，其产品可及性较低，你要它降价真的是勉为其难。但对于药物的开发者或者是引进者，我们必须在立项之初就前瞻性地将目标市场的支付机制、可负担水平等因素纳入到考量范围中。如果这个产品是以中国作为目标市场的话，那么这款产品也必须具备适当的临床可及性，这一宗旨要时刻体现在研发过程中。

　　NBD：近段时间，“创新药寒冬”的论调此起彼伏，客观来看，投资人变得更谨慎和冷静，二级市场医药板块走势也确实不佳。对于专注于罕见病领域的Biotech企业来说，它们可能更依赖于外部融资，在“创新药寒冬”的背景之下，罕见病药企是否正在经历一个相对较难的阶段？如何看待未来行业趋势的变化？

　　严知愚：投资人之所以变得更谨慎和冷静，主要源于创新药的实际市场表现与预估价值存在“预期差”。

　　而在罕见病领域，“预期差”造成的影响尤为突出。与研发出一款常见药物不同，罕见病药物的生产成本和研发成本很高，但总体市场规模相对偏小。这也造成罕见病药物市场出现“科研有价值、患者有需要”，但投资者却“看得并不清楚”的情况。

　　近年来，由国家医保谈判、集采所塑造的药物定价体系也放大了这一“预期差”。以往预估可能会在国内市场创造巨大收益的新药在获批上市后，投资人却并未看到令其满意的商业回报。

　　罕见病行业的“天花板”较低，不能去苛责这些投资人选择“冷静”。因此，重要的是要和资本市场做好沟通，以期构建一个更加清晰合理、更具前瞻性、更有长远眼光的架构或是预期。我们应该跟投资人坐下来，把问题梳理清楚，再去重构目前现有的模型体系或是预期。

　　不盲目追求First-in-Class，能满足临床需求才是关键

　　NBD：License-in模式是国内罕见病药企的主流选择，在解决创新问题之前，快速让患者用上药也是大需求。因此也有业内人士指出，罕见病药企不需要执着于做First-in-Class，哪怕是Me-Worse、仿制药，能为患者带来药就是最好的，对此您怎么看？

　　严知愚：我认为不应该把许可引进这样一种交易方式和创新置于对立面上。许可引进是全球通行的一种交易方式，实际上在产品开发的不同阶段都可以实现引进和交易，这种交易的实质是让买方能够接着对资产进行后续研发和商业化，而在后续研发过程中，也可以实现创新。

　　我们通常所说的First-in-Class是难度极高、风险极大的。现在药监部门推出的各种临床指导方案都明确指出，希望药物研发要围绕真实的临床需求来进行。明明患者短期内就有需求，你却一定要走一条风险极高的路，并且最终获得的也不一定是最优解，这就不能说是围绕临床需求展开的药物研发。

　　更何况，通过知识产权交易的方式，我们既可以获得一项资产的研发权，甚至还能得到一套研发工具或是研发平台，这些都足以支持我们去开展创新。尤其是在罕见病上，没有治疗方案的空白领域实在太多了，哪怕是License-in的药物，也可能挖掘在引进适应症以外的应用潜力。如果在这一领域根本无药可医，那我们正在进行的研发也完全符合First-in-Class的要求。

　　因此，我认为不应该把License-in所代表的许可交易与创新对立起来看，两者之间也可以有机结合，归根到底都是为了真正的临床需求。

　　NBD：但对于投资人来说，近几年国产创新药同质化竞争严重的问题让他们更加看重原研创新、摒弃“Me-Too”、“License-in”，药物研发确实应该围绕真正的临床需求展开，但如何说服投资人呢？

　　严知愚：其实，无论是从资本还是行业的角度来看，当下所讨论的First-in-Class，还夹杂着一种情绪，也就是所谓的技术壁垒。换句话说，是希望借由First-in-Class而获得市场的独占权，而不希望短期内有很多仿制药充斥市场、分享利润，以此保证研发产品能够得到足够的回报，这个想法也很正常。

　　而恰恰在国内罕见病领域，我们国家未来会“补上这一课”，新的药品管理法有望明确“罕见病新药享有最高不超过7年市场独占期”这一补偿机制。为什么新的药品管理法没有给其他类别的药物市场独占期？事实上就是考虑到了罕见病领域疑难杂症的药物研发难度，政策性地给予了罕见病药物市场独占的补偿，我认为国家政策在这上面走了非常好的一步。

　　NBD：曙方医药在研发策略的选择及产品管线的立项上都会考虑哪些因素？

　　严知愚：每家企业的研发策略跟企业的经营目标应该保持极高的契合度。举例来说，如果是一家专注于某种技术在相关疾病治疗领域落地的Biotech企业，它在选择产品管线的时候更倾向于能够最大化发挥其技术优势的品种。

　　而曙方医药则更偏向于一家平台型的企业，我们所专注的并不是技术的落地，更为看重的是能够帮助更多国内罕见病患者得到有效的救治。以曙方医药今年初引进的、用于杜氏肌营养不良症的新药为例，国内目前尚无一款产品被批准用于治疗杜氏肌营养不良症，而这又是一个比较大的罕见病的群体，罹患疾病的患儿和家庭不在少数。

　　我们作为平台型企业，在选择产品管线时主要考量的依据，是未来这款产品能不能让最大比例的患者得到治疗，所以除了疗效，临床可及性也是一项至关重要的命题。