不一样的第6号“治愈者” 会如何影响艾滋病治疗格局？

　　全球第6例艾滋病“治愈”患者似乎已经出现。 近期，有媒体报道称，一名欧洲男子在接受干细胞移植后，在停止抗病毒治疗的前提下，艾滋病已经缓解长达20个月，如果能持续，他将成为历史上第6位“治愈”艾滋病的人，该病例被称为“日内瓦病人”（GenevaPatient）。 在此之前，5名艾滋病毒（HIV）感染者通过干细胞移植“治愈”了艾滋病，但“日内瓦病人”与他们不同的是，虽然他也为治疗癌症接受了干细胞移植，但其移植的干细胞却并未携带罕见的CCR5基因突变，一种可以关闭艾滋病毒进入人体、引起感染的“通道”的基因突变。 “日内瓦病人”的成功是否具有普适性？能否为治愈艾滋病提供新的思路？在带来兴奋的同时，他也激起了一番热烈的讨论： “是不是真的被‘治愈’，我觉得还要把时间拉长了看。因为之前也有艾滋病患者接受了不携带CCR5基因突变的干细胞移植，但后来他们还是出现了病毒反弹。”在接受《科创板日报》时，前沿生物（688221.SH）董事长谢东博士这样表示。 “另外，这一病例虽然和此前5例有所不同，但并没有本质上的不同。当然，研究这一例病人确实非常必要，也很有意义，或许能为未来艾滋病的治愈提供新的思路与方向。”他说。 ▌不一样的第6号“治愈者” 据媒体报道，“日内瓦病人”是一名五十岁出头的欧洲白人男子，他于1990年确诊艾滋病，并从2005年起接受抗逆转录病毒治疗（ART）。2018年，他因白血病进行了化疗，随后又因双表型肉瘤（BiphenotypicSarcoma）接受了干细胞移植。 在进行异基因造血干细胞移植前，在病人体内可以检测到HIV的RNA（4拷贝/毫升）和HIV的DNA（血液和骨髓中分别为457拷贝/百万细胞和1096拷贝/百万细胞）。 移植后一个月，测试显示病人的血细胞已完全被供体细胞取代。同时，病人进行的ART治疗也逐渐减少，并于2021年11月最终停止。 现在20个月过去了，即使没有接受抗逆转录病毒治疗，在他体内依然检测不到艾滋病毒。虽然无法排除复发的可能性，但研究人员认为，“日内瓦病人”在20个月没有抗病毒治疗的情况下，已经达到长期缓解。 在“日内瓦病人”之前，其实还有5名HIV感染者通过干细胞移植达到了艾滋病“治愈”，分别是：柏林病人、伦敦病人、杜塞尔多夫病人、纽约病人和希望之城病人。这5位病人获得“治愈”的方法均是接受了干细胞移植，供体干细胞要么来自成人骨髓，要么来自脐带血。 此次，“日内瓦病人”同样是接受了干细胞移植。但区别在于，前5位“治愈者”都是通过移植携带CCR5-delta-32（CCR5-Δ32）基因突变的干细胞而被“治愈”，而“日内瓦病人”所移植的干细胞并没有携带这种突变。 CCR5是HIV病毒入侵和感染人类细胞的主要受体，CCR5-Δ32基因突变后，由于细胞缺乏CCR5受体，HIV病毒因此就失去了侵入人体免疫细胞的“通道”。也就是说，CCR5突变关闭了艾滋病毒进入人体、引起感染的通道。 研究显示，有1%的欧洲人天生携带CCR5-Δ32基因突变。这种突变让他们先天对CCR5（R5）嗜性HIV病毒免疫。 但“日内瓦病人”所移植的干细胞并没有携带这种突变，因此从理论上说，他仍然有被HIV感染的可能。 值得一提的是，和“日内瓦病人”类似，十年前同样有2名HIV感染者接受了正常或“野生型”干细胞（不携带CCR5-Δ32基因突变）移植，这两个病例被称为“波士顿病人”（BostonPatients）。但是这两人在停用抗病毒药物几个月后再次出现了艾滋病毒反弹。 其中一名患者在抗逆转录病毒治疗中断4个月后再次检测到艾滋病毒载量；另外一名患者则在抗逆转录病毒治疗中断8个月后重新再次检测到艾滋病毒载量。 法国巴斯德研究所（InstitutPasteur）负责人西尔·萨伊兹-奇李翁（AsierSáez-Cirión）在第12届国际艾滋病协会（IAS）科学会议上口头报告了“日内瓦病人”这一病例。 他推测认为，“日内瓦病人”这一不同寻常的情况的出现，或许是因为此次干细胞移植消除了所有HIV感染细胞，或者是他在干细胞移植手术后服用的抗排异的免疫抑制治疗起了作用。 “如果在后续12个月后仍然没有检测到有HIV病毒的迹象，那么未来仍检测不到病毒的概率会大大增加。”Sáez-Cirión表示。 ▌治愈艾滋病为何如此之难？ 艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的获得性免疫缺陷综合征（AIDS），是当前最棘手的医学难题之一，目前没有疫苗可以预防，也没有治愈这种疾病的有效药物或方法。 艾滋病为何迄今都没有找到治愈的方法？对此，谢东博士向《科创板日报》解释称，对人体来说，对抗外界入侵的病毒，主要会依靠免疫系统发挥作用。通过免疫系统来消灭病毒，然后也能形成一定的抗体，在一段时间内保护人体免受病毒的侵扰。 但是，艾滋病病毒却是一种比较特殊的存在。 他表示，HIV属于逆转录RNA病毒，其突变能力非常强。并且HIV病毒外层的特异性刺突膜蛋白的糖基化程度很高，这就相当于给HIV的抗原又套上了一层“糖盾”，因此HIV病毒很容易逃脱人体免疫细胞的识别和攻击，有着极强的免疫逃逸能力。 另外，HIV病毒进入人体后也很难被清除。比如它可以穿透血脑屏障隐藏在大脑中，药物又往往很难透过血脑屏障对病毒发挥作用。 “最重要的一点是，HIV病毒还有‘隐身’能力。它可以感染细胞，却不进行，而是处于休眠状态。处于休眠期的HIV感染细胞就和正常细胞一样，因此同样很难被清除。这也是攻克艾滋病最困难的地方。”谢东博士说。 虽然艾滋病还无法被完全治愈，但谢东博士认为，现在的抗病毒药物治疗已经可以把艾滋病变成一种药物可控的慢性病，即通过规范科学的抗病毒治疗，将患者体内的HIV病毒载量控制在非常低、甚至在体内检测不到的水平，患者可以像普通人一样恢复正常的工作和生活。 “‘功能性治愈’则是业界和学术界正在努力的下一个方向。”他说。据称，艾滋病功能性治愈是指停止抗病毒药物治疗之后，患者体内的HIV-1仍然处于检测下限，且CD4+T淋巴细胞数量和机体的免疫功能维持正常水平。“换句话说就是，病毒在人体内可能还存在，但不吃药病情也能得到控制”。 值得一提的是，在“日内瓦病人”被报道后，很多人都开始关心干细胞移植治疗艾滋病的可行性。甚至有临床专家表示，国内部分HIV感染者已经开始寻求造血干细胞移植治疗艾滋病的方法，有些还影响到了正常的治疗。 就此，谢东博士也向《科创板日报》指出，干细胞移植治疗本身风险就很高，同时移植手术前患者还需要接受大规模杀伤性的放疗，对身体伤害极大，因此对病情较轻或已得到稳定控制的患者，风险较大。“这样的治疗可以说是，身患癌症的艾滋病患者在绝望下的尝试，因此暂时并不具备作为日常治疗方案广泛推广的意义”。 ▌突破！长效抗病毒疗法接连上市 事实上，由于风险和获益不对等，加上高额的治疗费用等因素，干细胞移植并不能取代抗病毒治疗成为抗HIV的主流疗法。 回顾艾滋病抗病毒治疗的发展，其中一个重大转折是1996年“鸡尾酒疗法”的出现。这一新型疗法由美籍华裔科学家何大一提出，顾名思义，即患者需通过三种或三种以上抗病毒药物联用以对抗艾滋病病毒。 但“鸡尾酒疗法”的劣势在于，患者往往需要在一天之内的各个时段服用大量不同种类的药物，极高的给药频率严重影响患者依从性，这对需要终身服药的艾滋病患者来说并不友善。 此后，业界开始探索“多合一”的复方单片方案，在保证药物有效性的同时，进一步追求用药方案的简洁性，包括后来“半方案鸡尾酒疗法”、全球第一款单药鸡尾酒疗法（即“全方案鸡尾酒疗法”，无需与其他药物联用）等的陆续推出。 时至今日，抗HIV病毒治疗已经走入“长效化”的阶段，其根本目的同样是为了让艾滋病的抗病毒治疗变得越来越方便，提高患者依从性。 以全球首个获批的完整长效HIV治疗方案、由GSK开发的Cabenuva（Cabotegravir/Rilpivirine，卡替拉韦/利匹韦林）为例，只需每月一次/二次肌肉注射给药，无需联用其他药物。 而吉利德科学公司的Sunlenca（Lenacapavir，LEN）也在去年12月底获FDA批准，注射频率更低，半年仅打一针。不过LEN因为是单个药物，无法构成完整治疗方案，因此还需要搭配其他口服药物一同使用。 从“每周一次”到“每月或每两个月一次”，再到“每六个月注射一次”…对此，谢东博士认为，抗HIV的长效注射疗法在给药频率上正在进一步细分。 “但不同的注射频率各有利弊，现在还不能确定间隔时间越长越好。‘超长效’固然方便，但也会产生其他问题，比如在长效制剂疗效持续期间如果出现副作用或者耐药，又该如何补救？”他同时指出。 前沿生物首个上市抗HIV产品艾可宁（通用名：艾博韦泰）即为每周注射一次，而“艾可宁+3BNC117”的组合疗法则是一款全注射长效完整配方，无需再与其他抗逆转录病毒口服药物联合使用，拟每2～4周注射一次，目前正在推进临床。 另外，《科创板日报》了解到，前述GSK的长效HIV疗法近期也已经在中国获批。“关心的人很多，但目前价格未定，因此还没有开始临床使用。”有医生告诉。 “Cabenuva在中国的推广，将提升医患对长效药物在临床应用中的认可，推动国内艾滋病长效药物市场的发展。我们也一直沿着这个方向，持续优化长效、完整配方的药物组合方案。”谢东博士说道。