时隔九年全球第二款Bcl-2抑制剂上市，对慢淋白血病治疗改变多大

　　近日，亚盛医药正式在国内上市，用于既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者。

　　这是国内首个获批上市的国产Bcl-2抑制剂，也是全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。

　　Bcl-2是一种凋[*]抑制因子，在部分恶性血液肿瘤，尤其在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中过度表达，是肿瘤细胞逃避凋[*]的重要机制之一。Bcl-2抑制剂可特异性地结合并抑制Bcl-2蛋白，有效恢复肿瘤细胞的凋[*]通路，诱导癌细胞[*][*]。然而，Bcl-2靶点成药不易，也是全球新药研发领域的“硬骨头”。目前距离全球第一款Bcl-2抑制剂上市，已长达九年时间。

　　早在三十年前，亚盛医药的创始团队就在钻研Bcl-2这个靶点。

　　Bcl-2抑制剂的作用机制是达到目标剂量以后诱导细胞凋[*]，药物不需要在血液里停留很长时间，否则就会打击正常细胞引起不良反应。肿瘤溶解综合征曾被视为Bcl-2抑制剂临床应用中需要重点警惕的严重不良反应之一，若未及时发现和干预，可能因电解质紊乱、急性肾衰竭等引发严重后果，甚至可能引起患者[*][*]。

　　亚盛医药董事长、CEO杨大俊对表示，此次支持利生妥获批上市的关键注册临床试验数据显示，利生妥安全性表现突出，研究中未发生肿瘤溶解综合征不良反应。

　　慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，多发于老年患者，是西方国家最常见的成人白血病类型，全球每年新增病例超过10万例。虽然中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的发病率相对欧美国家较低，但随着老龄化进程加快，呈明显上升趋势，同时具有发病年龄低、侵袭度高等特点。小淋巴细胞淋巴瘤与慢性淋巴细胞白血是同一种疾病的不同表现，约20％的小淋巴细胞淋巴瘤进展为慢性淋巴细胞白血病。

　　近年来，越来越多的创新药试图攻克这类白血病。这次利生妥上市，对这类疾病治疗会带来哪些改变？

　　江苏省人民医院淋巴瘤中心主任李建勇对表示，这类疾病最早的治疗以化学免疫方案为主，但老年患者耐受性很差，高危患者即便采用最佳化疗方案，无进展生存期也仅约12个月。靶向药物的出现，尤其是BTK抑制剂，改变了这一格局，但后者也存在“不能停用”、深度缓解不足的问题，必须终身用药。如果一位患者能够活到90岁，就意味着要用几十年药，这带来的是经济负担沉重和长期感染风险，而且随着用药时间增长，还会面临耐药的风险。另外，BTK抑制剂可能会影响血小板功能，一些老年患者因为房颤需要服用抗敏药、抗血小板药物等，但药物之间会存在影响。新一代Bcl-2抑制剂在这些方面都有所改善：它们与常见药物的相互作用明显减少，对血小板的抑制也更可控，不会显著提高出血风险，更重要的是具备间断给药的可能。换言之，在达到疗效后可以停药，待疾病复发时再重新用药，疗效仍可以维持。

　　有越来越多的企业也在研发Bcl-2抑制剂，Insight数据库显示，目前全球在研的Bcl-2抑制剂有42款。

　　杨大俊表示，未来血液肿瘤治疗有两个目标，一是往无化疗治疗方向，二是在部分患者身上可以实现临床治愈，即停药后五年也不会出现复发，这也是公司未来在血液肿瘤领域努力的目标。