GLP-1药物新天地

　　人们对减肥治疗的巨大需求，支撑着巨大的药物治疗市场。最初用于治疗糖尿病的GLP-1药物，近几年在减肥领域大放异彩。 以2021年6月，减肥适应症获FDA批准的司美格鲁肽为例，仅2022年这一年，诺和诺德司美格鲁肽共计销售超100亿美元，其中减肥版本产品销售近10亿美元。 在6月23日举行的美国糖尿病协会年会（ADA）上，礼来公司和勃林格殷格翰都发布了最新的降糖药临床研究数据，显示出对于减重的显著疗效。 会上，礼来制药公布了其口服减肥药物Orforglipron的二期临床数据。数据显示，Orforglipron在最高剂量用药36周后，帮助肥胖者平均减重14.7%，这一效果可与诺和诺德开发的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的注射版的68周治疗效果相媲美。此外，会议还公布了礼来另一款针对2型糖尿病的GIPR/GLP-1R双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）对糖尿病患者的减重效果的研究结果。研究表明，替尔泊肽可能是肥胖2型糖尿病患者的有效减肥选择。经过72周的治疗后，受试者的体重平均减轻了15%。使用替尔泊肽的患者总体平均体重减轻了14.8公斤。 而据公布的数据显示，在勃林格殷格翰和ZealandPharma申办的Survodutide（BI456906）II期试验中，在接受46周治疗、不伴有2型糖尿病的超重或肥胖受试者中，超重或肥胖受试者体重下降接近19%。据悉，Survodutide是一种胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂，可同时激活GLP-1和胰高血糖素受体。这两种受体在新陈代谢功能调控中起着至关重要的作用。 此外，替尔泊肽（Tirzepatide）已在3期临床取得成功，有望最快在今年年底获批作为减肥药上市。 司美格鲁肽火爆 糖尿病患者数量的快速增长给全球卫生健康支出带来巨大负担。据《柳叶刀》上最新发表的一项研究测算，目前全球约有5.3亿人患有糖尿病；到2050年，这一数字将增加超过一倍，达到约13亿人，发病率接近10%，远超目前6%的发病率。 糖尿病与包括心脏病在内的很多其他疾病发病相关。研究人员分析称，糖尿病患者人数不断增加，部分原因是肥胖率上升，也有人口结构变化的因素。研究显示，老年人中糖尿病患病率较高。 大多数的糖尿病患者为2型糖尿病，与肥胖有关，且基本可以预防。研究呼吁采取更有效的缓解策略并提高对不平等的认识，因为大多数糖尿病患者生活在低收入和中等收入国家，无法获得适当的治疗。 2021年6月，司美格鲁肽的减肥适应症获美国FDA批准上市，该药是首个也是唯一用于体重管理的每周1次GLP-1受体激动剂，被称为“减肥神药”。 2021年3月，医学顶刊之一《NEJM》发布的全球性重磅临床试验显示，仅需每周给药一次2.4mg，司美格鲁肽使得肥胖参与者的体重下降了15.3kg；在整个试验期间，有将近七成的参与者体重减轻了10%以上，而降低15%以上的人数超一半。 2023年5月，NOVONORDISK上最新公布的OASIS1研究IIIa期试验结果显示，在68周的治疗后，口服50mg司美格鲁肽组的患者体重显著下降了17.4%，约18.3kg。 此前，司美格鲁肽主要适应症是降糖。据悉，其为一周注射一次的长效GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），可通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能够延缓胃排空，从而达到降低血糖的作用。 虽然减重适应症未在国内获批，2022年8月以来，司美格鲁肽却在各大城市相继出现断货现象。在互联网售药，司美格鲁肽的价格甚至超过千元。6月3日，根据国家药监局消息，诺和诺德公司已经提交司美格鲁肽注射液新适应的上市申请，业界推测为减重适应症。 根据诺和诺德2022年财报，公司的司美格鲁肽各个版本共计销售约124亿美元，同比增长高达77%。其中司美格鲁肽减肥版本产品Wegovy8.77亿美元。 值得注意的是，近日，欧盟药品监管局（EMA）对司美格鲁肽、利拉鲁肽等GLP-1药物可能存在致甲状腺癌风险提出审查警告并要求相关药企于7月26日前补充说明。 诺和诺德就相关问题回应表示，诺和诺德已收到欧盟药品监管局要求提供提供有关药物的信息并将对有关该问题的所有相关数据进行彻底审查。 诺和诺德补充，GLP-1受体激动剂作为一类药物，用于治疗2型糖尿病已经超过15年了。从大型临床试验项目和上市后监测中收集的安全数据没有证明司美格鲁肽或利拉鲁肽与甲状腺癌之间存在因果关系。 GLP-1药物的另一片天地 作为全球正在崛起的千亿美元黄金新赛道，GLP-1药物已成为跨国巨头们争相布局的焦点。据Insight数据库显示，目前全球共有289个GLP-1受体激动剂处于临床前至批准上市阶段。这其中，涉及减肥适应症的药物有近百个。 目前跨国企业在GLP-1药物布局上，礼来和诺和诺德两家公司处于领先位置，均有多款药物获批。此外，辉瑞、安进、诺华、武田制药和勃林格殷格翰等也有产品正在研发。但在减重适应症上，目前仅有诺和诺德的两款GLP-1产品获批，分别是利拉鲁肽和司美格鲁肽。 不过诺和诺德在减肥适应症上的垄断地位正面临挑战。6月24日，礼来制药公布了其口服减肥药物Orforglipron的二期临床数据。在这项2期临床试验中，Orforglipron在最高剂量用药36周后，帮助肥胖者平均减重14.7%，这一效果可与诺和诺德开发的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的注射版的68周治疗效果相媲美。 与司美格鲁肽相同的是，Orforglipron也是GLP-1受体激动剂，但不同的是，前者是多肽药物，而后者是小分子药物，因此更适合口服给药。 具体来看，这项临床试验共有272名平均初始体重为108.7公斤的肥胖/超重患者参与；在连续36周、每日口服用药后，各组参与者平均体重减轻幅度在9.4%-14.7%之间，而安慰剂组的体重减轻幅度仅为2.3%。 最常见的副作用包括恶心、便秘、呕吐和腹泻，大多数副作用处于轻度到中度，且副作用随着药物剂量增加而发生，有10%-17%的参与者因副作用而停止用药，安全性与注射用GLP-1受体激动剂相当。 目前，礼来已启动两项3期临床试验，进一步研究Orforglipron在治疗肥胖/超重以及2期糖尿病的有效性和安全性。 值得关注的是，礼来开发的GIPR/GLP-1R双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）已在3期临床中取得成功，有望最快在今年底获批作为减肥药上市，若获批上市，替尔泊肽有望成为效果最好的减肥药物。 凭借GLP-1类药物强大的持续创新能力，礼来坐稳市值最高药企的宝座，目前市值高达4356亿美元。 据广发证券研报，2022年，GLP-1市场规模超过200亿美元，超过胰岛素，并在降糖与减重两大领域不断挖潜。在国内市场也有众多企业也开始卷入该赛道，竞争更为激烈。 据国金证券预计，GLP-1药物在糖尿病患者中应用市场空间预计将超过250亿元，在肥胖症患者中应用市场空间将超过200亿元。 GLP-1药物巨大的市场潜力也吸引着我国众多药企布局。6月7日，正大天晴向国家药监局递交GLP-1生物类似物司美格鲁肽注射液的临床试验申请，具体适应症尚未公布。 6月13日，港股上市公司四环医药宣布，非全资附属公司惠升生物研发的司美格鲁肽注射液用于治疗2型糖尿病的临床试验申请（IND申请）已获国家药监局受理，这也是惠升生物提交临床试验申请的首个胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。 此外，华东医药、信达生物、石药集团、天境生物、恒瑞医药、甘李药业等也在布局GLP-1受体激动剂领域。其中，甘李药业自主研发的GLP-1受体激动剂周制剂GZR18，正在开展适应症为2型糖尿病、肥胖及超重体重管理的临床试验。