CAR-T细胞疗法扩展至自身免疫性疾病

　　得到广泛关注后，山东、山西、宁夏、河北、福建、新疆等全国各地的SLE患儿慕名前来，“治疗后，全部患者目前都已停用激素及所有免疫抑制剂，部分病人SLEDAI-2K评分转为0分，其余病人病情均有显著好转，意味着孩子的生活质量将有非常大的提升，可以回归到正常的生活”。

　　其中有一例令毛建华印象非常深刻的病患，该患者曾在北京协和医院、北大医院等多次就诊，但病情还是控制不住，最近两个月甚至出现了肾功能衰竭，“每天尿量只有50毫升左右、非常少，病情很严重，每天都需要透析治疗”。

　　经过CAR-T细胞治疗以后，这一例病患很快就有明显好转，“尽管因为病情严重，这位病人并未彻底治愈、症状也未完全消失，但他的血肌酐从最高700umol/L下降至168umol/L，尿量从50~100ml上升到800~1000ml，已经大大缓解临床症状”。

　　“最早接受CAR-T治疗的患者到现在将近7个月，目前状态都还挺好的，我们也需要观察更长的时间才能确认其是不是彻底治愈。”毛建华补充道。

　　需要注意的是，CAR-T细胞输注完之后还需要密切注意患者的相关毒副反应，比如细胞因子释放综合征和神经系统毒性综合征。在毒副反应中，CRS较为常见，表现为高烧、恶心、肌肉疼痛等炎症反应，有时还会出现氧饱和度或血压下降、呼吸困难等问题；部分病人也会出现中枢神经系统的问题，表现为手抖，意识、表达或者定向力方面出现障碍。

　　毛建华表示，从目前的情况看，CAR-T细胞治疗不良反应相对较轻，20例患者均未出现输注时过敏反应。CAR-T治疗最常见的不良反应是患者在细胞回输后第七天至第十天可能会出现发热、恶心、乏力等不适，给予退热药物对症治疗即可。同时，有3例患者出现轻-中度神经系统症状，给予对症治疗后也很快好转。

　　CAR-T面临的主要挑战：继发性肿瘤与高昂费用

　　CAR-T疗法不仅限于红斑狼疮，在其他自身免疫性疾病的治疗中也展现了应用潜力。赵一迪向从市场角度看，CAR-T疗法在自身免疫疾病领域的增长潜力同样不容小觑。目前，全球多家生物医药公司正投入巨资开发这一领域的CAR-T疗法。国外如Miltenyi Biomedicine和Cabalett公司，均在开展针对系统性红斑狼疮或是系统性硬化症、全身性重症肌无力等疾病的临床试验，并取得了初步的安全性和有效性数据。

　　国内企业在自身免疫CAR-T研发中，也走在世界前列。目前，国内正在研发用于治疗自身免疫疾病的CAR-T产品管线已有十几款，有些产品已经迈入注册临床阶段，有些尚处于由研究者发起的临床研究中。

　　赵一迪重点提及合源生物及药明巨诺两家国内企业。合源生物首款原研CAR-T细胞治疗产品源瑞达®的自身免疫性疾病领域新增适应症新药临床试验申请2024年10月获得CDE默示许可，用于治疗难治性系统性红斑狼疮相关的免疫性血小板减少症。药明巨诺研发的倍诺达®在2023年4月获得CDE临床试验默示许可，用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮，目前正处于临床I/Ⅱ期。

　　尽管CAR-T细胞治疗因其独特的靶向作用机制和显著的疗效在自身免疫疾病的探索中初见成效，但实际上，这一领域的研究与应用仍面临着诸多亟待解决的挑战。赵一迪表示，最为棘手的问题包括治疗后可能出现的继发性恶性肿瘤风险，这无疑为患者带来了新的健康威胁。

　　对于这个问题，毛建华的观点则相对乐观。他认为，任何降低免疫力的药物都可能增加肿瘤的发生率，不仅仅是CAR-T细胞疗法，激素、免疫制剂以及其他生物制剂也存在这一风险。然而，CAR-T细胞疗法的设计更加精准，能够靶向特定的B细胞或T细胞，而不是全方位压制整个免疫系统，因此其导致的肿瘤发生率并不会比其他免疫抑制疗法更高。

　　此外，CAR-T细胞疗法还有一项始终未能解决的难题，其治疗流程相对繁琐，增加了实际操作中的难度与复杂性。此外，CAR-T细胞疗法治疗费用高昂，这对于大多数患者而言，构成难以承受的经济负担，进而引发了支付难题，限制了CAR-T疗法的广泛应用。

　　毛建华也提到，在CAR-T细胞疗法治疗红斑狼疮的实际临床中，尽管该疗法已取得初步成功，但CAR-T疗法仍需解决一些问题，如治疗流程繁琐、制备周期长，以及部分患者由于免疫系统损害导致体细胞数量不足，因此难以进行后续加工、扩增的制备流程。毛建华还透露，目前团队正积极探索通用型CAR-T，该疗法从健康供者体内采集T细胞，不仅能够解决部分患者由于免疫系统损害导致细胞数量不足难以扩增的问题，还能够大幅缩短治疗准备时间，使更多患者受益。

　　展望CAR-T细胞疗法的未来发展，赵一迪也表示，面对这些挑战，全球范围内的生物技术公司正以前所未有的热情与决心，积极投身于创新方案的研发之中。他们致力于通过优化CAR设计、提高治疗特异性、简化操作流程、开发新型预处理策略及探索成本效益更高的生产工艺等手段，力求从根本上解决当前存在的问题，推动CAR-T疗法在自身免疫疾病治疗领域的深入发展。