市值飙升243% 逆流而上的与TCR疗法

　　过去一年，美国生物科技板块经历了有史以来的最大回撤之一，众多biotech在这波寒潮中断臂求生。但总有人是例外，则是“例外”中的“例外”。

　　今年3月份，Immunocore也曾经历寒冬，股价创下历史新低，市值跌至8.83亿美金。但很快，Immunocore就摆脱了地心引力，逆流而上。

　　如今，Immunocore股价63.27美元/股，较低点上涨了243%。股价持续大涨之后，公司市值已攀升至30.31亿美金，不断创下新高。

　　改变Immunocore命运的，是其1月份获批上市的T细胞受体(TCR)疗法Kimmtrak。

　　作为全球首个获批上市的TCR疗法，Kimmtrak没有让Immunocore失望，其不断攀升的销售额，使得市场对公司的预期不断走高。

　　当然，Kimmtrak助长的，不仅是Immunocore的股价，还包括TCR疗法的战火。

　　

?01有望成为实体瘤“克星”

　　想要了解TCR治疗药物，首先要搞清楚TCR的真面目。

　　TCR是T细胞表面的特异性受体，能够识别组织相容性复合物-多肽综合体(MHC)。

　　MHC的作用是将细胞内的蛋白分解后的片段呈现在细胞表面，TCR通过与MHC相结合来判断靶细胞是否正常，如果T细胞发现MHC呈现出的蛋白片段是变异的，就会当机立断杀死靶细胞。

　　在人体中，几乎所有细胞表面都能表达MHC。如果能从其中挑选出一批可特异性识别肿瘤抗原的TCR表达在T细胞表面，那么这些T细胞就能够具备特异性杀伤肿瘤的能力。

　　实际上，有关TCR疗法的概念，早在1986年就由巴塞尔免疫研究所的Michael Steinmetz博士提出。

　　Michael Steinmetz将一个T细胞的 TCR 基因转移到另一个T细胞中，从而赋予第二个T细胞相同的抗原特异性，这是当今TCR疗法的祖先。

　　只是，在TCR疗法的后续开发过程中，因为安全性等问题遭受过严重的挫折，导致前进缓慢。

　　后来，由于CAR-T细胞疗法近来取得的卓越成功，TCR疗法的研究相对不那么引人关注。但这并不意味着，TCR疗法就不值得关注了。

　　相反，在治疗实体瘤方面，TCR疗法可能更有优势。出现这种差异的原因在于，二者识别抗原的机制截然不同。CAR细胞识别的是肿瘤表面抗原，所以其对于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果较好。

　　而TCR可识别MHC分子呈递的细胞内抗原片段，识别的是细胞内部的癌症抗原，能够渗透到肿瘤内部发挥作用，使得TCR在对抗实体瘤时效果更佳。

　　并且，由于细胞表面蛋白在总蛋白中只占不超过10%，其他蛋白都在细胞内部。所以，TCR疗法可识别的靶点数量可达到90%，远超CAR能识别的靶点数量。

　　伴随着靶点数量增加的，是更加广阔的想象空间。TCR疗法的种种优势，吸引了不少药企加入研发。

　　

?02被TCR疗法改变轨迹的Immunocore

　　一众选手中，率先撞线的是Immunocore公司。

　　正如上文所说，今年1月份，Immunocore公司拿下这一赛道首胜，其TCR疗法Kimmtrak成功获批上市。

　　Kimmtrak是一种双抗，由工程化改造的TCR以及抗CD3的scFv组成。其中，经过工程化改造后TCR结构域能够识别并结合到肿瘤细胞表面，抗CD3抗体则会召集T细胞至肿瘤细胞周围。

　　简单来说，Kimmtrak的两只手，直接把肿瘤细胞和T细胞拉到了一起，使得T细胞近距离杀伤肿瘤。

　　在三期临床试验中，Kimmtrak的表现没有让人失望。

　　结果显示，与其他疗法(82%帕博利珠单抗；12%伊匹木单抗；6%达卡巴嗪)相比，Kimmtrak单药在总生存期方面更具优势：

　　Kimmtrak组的中位总生存期为21.7个月，对照组为16.0个月，患者的死亡风险降低了49%。并且，在安全性方面良好，并没有出现4级以上毒副作用。

　　基于这一研究结果，今年1月26日，FDA批准了Kimmtrak上市，用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。

　　值得一提的是，这是40年来治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的第一种新疗法。

　　基于此，华尔街的分析师们，对于这款First in class药物颇为看好，预计今年Kimmtrak的销售额将达到1.574亿美元。

　　从Immunocore的三季报来看，这一目标似乎不难完成。前九个月，Kimmtrak的销售额已达7450万英镑，约9000万美元。

　　华尔街对Immunocore的看好，更直观的体现是在股价上。即便在生物制药寒冬之下，Immunocore的股价仍然一路走高，从年初低点到如今，Immunocore股价上涨了243%。

　　当然了，华尔街的看好不仅仅是源于对Kimmtrak的期待，更是源于对Immunocore技术的期待。

　　除了Kimmtrak之外，Immunocore公司管线中还有基于相同技术的六种疗法在研，针对的都是一些临床未满足的疾病，比如乙肝、艾滋病的治疗。

　　试想一下，如果这些产品都能Kimmtrak的成功，那么背后的想象空间绝对不会小。

　　

03不断被点燃的TCR疗法战火

　　Kimmtrak的成功，对于整个TCR疗法来说，注定影响深远。

　　此前，全球免疫与细胞疗法，仅在针对血液瘤细胞高表达的膜外靶点有数个CAR-T疗法获批，针对实体瘤细胞膜内靶点，尚无任何细胞治疗药物获批。

　　KIMMTRAK虽然并非TCR-T细胞疗法，但已经通过同时靶向T细胞受体与实体瘤细胞跨膜蛋白抗原靶点，实现了提高T细胞对实体瘤的杀伤力而达到疗效。

　　TCR疗法在实体瘤领域的潜力，决定了这一赛道自带吸引力。毕竟与血液瘤相比，实体瘤拥有者更广阔的天地。

　　也正因此，基于T细胞受体的创新药研发热潮越演越热，其中最热门的方向，当属于CAR-T疗法的同胞兄弟TCR-T疗法。

　　CAR-T的改造是给T细胞“换头”，将T细胞取出人工安装识别肿瘤的“导航装置”CAR和免疫“启动器“后，再回输到人体内发挥精准治疗作用。

　　TCR-T疗法，则是直接改造T细胞结合肿瘤抗原的“探头”TCR，筛选出一些能够特异性识别肿瘤的TCR序列将其导入到T细胞中，使得原来不能识别肿瘤的T细胞能够有效地识别并杀伤肿瘤细胞。

　　在海外，Immunocore便是TCR-T疗法的引领者，此外还有Immatics、Medigene、Adaptive、Lion TCR等一众药企也在TCR-T领域不断追赶。

　　国内，同样有不少选手看到了TCR-T疗法的机会，包括香雪制药、可瑞生物、优瑞科生物、药明巨诺等多家企业先后加入这一赛道。

　　虽然大部分选手在TCR疗法的研究还处于早期，但TCR疗法的潜力并不低。期待TCR疗法，也能如CAR-T改变血液瘤的治疗一样，改变实体瘤治疗的未来。

　　自公众号“?氨基观察”，