天境生物

　　

备受瞩目的新一代肿瘤免疫治疗靶点- CD47

　　肿瘤疾病，依旧是当代人的死亡杀手。根据Frost&Sullivan数据显示，2020年中国肿瘤药物市场规模为286亿美元，而基于PD-(L)1靶点的中国市场规模仅为22亿美元，可以说相比起整个肿瘤药物市场规模还很小，留给其他靶点的想象空间仍有很大。

　　其中，CD47/SIRPα免疫检查点是自2000年以来被鉴定的介导肿瘤细胞逃逸吞噬清除的检查点之一，可能能为患者治疗带来希望。不过，CD47蛋白的过度表达，在所有类型的肿瘤中都很常见，包括非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌或胃癌、肺癌等。研究表明，这与更具侵袭性的疾病和较差的存活率相关。

　　为了应对这一情况，各大药企们开始着眼于研究针对CD47靶点的药物，希望通过阻断吞噬细胞与癌细胞之间的信号交流，让吞噬细胞正常工作，杀灭癌细胞。

　　不过，知易行难，CD47靶点要想成为下一个PD-1爆款靶点，还有很长的路要走。针对CD47靶点的药物研究，折戟者不在少数。ArchOncology与新基公司两家公司接连败北，无疑让CD47药物的研究进入寒冬。严重的不良反应，成了横在CD47药物研发道路上的一块巨石。为何CD47药物频频出现严重不良反应?

　　究其原因，CD47蛋白广泛表达于人体的正常细胞中，而不仅限于癌细胞。虽然仅仅阻断CD47-SIRPα的相互作用，不足以引发吞噬作用，还需要钙网蛋白等“吃我”信号的助攻。但在肿瘤细胞、衰老的红细胞和血小板，阻断CD47-SIRPα的相互作用会直接引发吞噬作用。

　　据了解，CD47蛋白的实际用途在于主导体内红细胞的清除和平衡。了解到，与正常红细胞不同，衰老红细胞表面CD47的表达量会出现下调或发生构象改变，此时“别吃我”信号降低，磷脂酰丝氨酸等“吃我”信号表达提升，从而促进巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。

　　这就意味着，CD47通路抑制剂在杀伤肿瘤细胞的同时，会不可避免地“误伤”红细胞，导致出现红细胞凝集，在临床试验中则体现为贫血或血小板减少症。这一症状导致体内数量庞大的红细胞 (人体超过70%的细胞都是红细胞) 成为肿瘤细胞最好的“掩护者”，即在到达肿瘤细胞之前，CD47药物就会被红细胞消耗殆尽。

　　因此，CD47药物开发的核心，就是如何在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞。

　　但这却是所有CD47赛道研发公司面临的最大的难题。作为此前全球范围内临床进度最快的公司，吉利德旗下Forty Seven也仅仅是设计了必须先低剂量再到治疗剂量的方法(叫做priming dose) 来减少溶血性贫血，再有是通过和其他药物联合治疗来加强疗效。只是这并未完全解决“血液毒性”这个核心问题。

　　

CD47的挑战 – 血液毒性难题困扰

　　先前吉利德临床试验被叫停，问题便出在Magrolimab由于存在已知血液系统副作用，因此导致其与阿扎胞苷联用时可能进一步提高毒性。此外，吉利德的CD47抗体研发管线中还存在部分产品也需要预激给药，因此同样可能会面临与小分子药物联用毒性增加的风险。

　　由此可见，虽然此次吉利德CD47抗体临床研发得以继续，但产品“血液毒性”问题仍未悬而未决。也就是说，如果吉利德想要进一步证明Magrolimab与阿扎胞苷的联用安全性，便需在后续提供更详尽的数据支撑。

　　去年1月25日，吉利德CD47抗体Magrolimab与阿扎胞苷联合的临床试验被FDA叫停轰动全球学界，然而这个“突发事件”仅过了三个月便迎来新的转机。

　　了解到，去年4月11日，吉利德宣布，美国FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了该公司在研CD47单抗Magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)联合研究的部分临床暂停。

　　

 

　　据了解，在此次吉利德发布的FDA“解除叫停”公告中提到的是，FDA是回顾了每个试验的综合安全性数据才解除Magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)联合研究的部分临床暂停。

　　随着FDA做出的这项决定，吉利德Magrolimab联合阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓细胞白血病(AML)的研究也已正式恢复。

　　随后在2022年6月，吉利德发布公告表示，随着FDA完成了对magrolimab相关研究的安全数据的全面审查，剩余的部分临床暂停(Magrolimab治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的研究)也被“解除叫停”，所有研究都以恢复招募患者。

　　

 

　　

天境生物来佐利单抗凭借差异化优势获得市场认可

　　整体来看，虽然Magrolimab最终积极的综合临床数据获得了FDA的认可，但Magrolimab在联药过程中暴露的未彻底解决的“血液毒性”，仍是国际学界在研究CD47抗体过程中极其关注的重大问题。

　　了解到，与吉利德的解决方法不同，在面对红细胞凝集的问题时，天境生物采用了全人源抗体文库结合噬菌体展示技术，通过对CD47抗原进行筛选，在早期筛选过程中针对性地将正常红细胞的结合强弱作为一个关键的筛选标准，从而获得了具有差异化结合特性的全人源抗CD47 IgG4抗体来佐利单抗。

　　通过晶体结构解析发现，与对照抗体相比，来佐利单抗能够识别独特的CD47抗原表位，该结合表位在红细胞上由于糖基化的修饰被掩盖，不能充分暴露，导致来佐利单抗的结合受到干扰，对红细胞的结合力微弱，从而降低了药物对于红细胞的影响。在食蟹猴上开展的GLP毒理学研究显示，来佐利单抗以很高的剂量进行多次给药，也没有观察到明显的血液学方面的副作用。

　　

 

　　这些临床前数据表明，与其他同类药物相比，来佐利单抗在具有同等抗肿瘤活性的同时，还降低了血液系统的安全隐患，有潜力成为“同类最优”的CD47单克隆抗体。

　　而在临床研究中，来佐利单抗同样验证了更好的安全性特征，从而使之与其他抗肿瘤药包括小分子联用(包括venetoclax和AZA)有更大的安全空间。

　　2022年9月，天境生物宣布在ESMO2022会议上以优选口头报告形式公布CD47抗体来佐利单抗联合阿扎胞苷治疗高危MDS患者的二期临床数据并分享了该二期临床的最新进展，显示出了来佐利单抗的优异疗效和安全性优势。

　　天境生物还系统性评估了来佐利单抗最新的安全性数据。公司在中美开展的临床试验中已有超过200名血液和实体肿瘤患者接受了来佐利单抗单药或联合治疗，包括70余名MDS或AML患者接受来佐利单抗与阿扎胞苷的联合治疗。

　　

 

　　目前的多项临床研究数据均印证了来佐利单抗在无需“预激给药”的情况下，具有良好的安全性和耐受性。并且在目前已完成的所有研究中，来佐利单抗均未达到最大耐受剂量(MTD)。

　　从安全性数据来看，当前来佐利单抗大多数治疗相关的不良事件(TRAE)均为1级或2级。并且来佐利单抗单药或联用阿扎胞苷治疗AML或MDS，安全性良好，并且没有出现5级血液毒性或其它非预期性不良反应，同时来佐利单抗不需要预激给药;而在有效性数据方面，初步分析数据显示，来佐利单抗联用阿扎胞苷治疗MDS的总缓解率和完全缓解率数据与Magrolimab相关数据相当，显示出非常优异的疗效。

　　

 

　　不难看到，来佐利单抗的差异化优势和目前已经看到的良好的疗效信号。

　　

 

　　从现有临床进度来看，来佐利单抗目前在国内正在开展3项临床试验，包括MDS，AML与实体瘤。而公司在去年九月也披露国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)已基于2期临床试验结束(EoP2)会议的积极结果，正式批准创新CD47抗体来佐利单抗联合阿扎胞苷治疗初诊HR-MDS(较高危骨髓增生异常综合征)的3期注册临床研究，而值得一提的是，这也是第一个在国内获批开展临床3期的CD47分子，一方面验证了来佐利单抗积极的临床疗效，另一方面也确认了目前CD47赛道来佐利单抗领跑的地位以及未来广阔的潜在市场。

　　

 

　　综上所述，投资者不难看到，天境生物差异化创新带来的产品设计思路为来佐利单抗带来了较为显著的安全性优势(没有溶血性贫血)使该产品不需要预激给药，加上与其它小分子联用更具优势及竞争力，因此临床进度更快。

　　此外据公司年中披露，其合作方艾伯维正基于来佐利单抗进行分子优化并研发出新一代CD47分子，并明确新的分子并非由于安全性考虑而开发。市场普遍认为基于天境生物来佐利单抗的良好基础加上艾伯维深厚的MNC科研能力，新的CD47分子极有可能成为“Best-in-Class”，从而实现对吉利德的magrolimab弯道超车。而与来佐利单抗的权益归属类似，新的CD47分子的海外权益属于艾伯维，大中华地区权益仍属于天境生物。

　　目前研发进展来看，来佐利单抗有望后发先至，成为全球CD47抗体赛道的FIC/BIC产品，向全球学界展示国内创新药企的研发实力，凸显天境生物自身的内在价值。